静脉注射剂仿制药安全性试验设计注意点简析

PNWZDL · 发表于 2023/6/7 16:32

根据国家药监局发布的《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，静脉注射剂需进行溶血性试验、过敏性试验和刺激性试验。
（一）刺激性实验
刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。
在刺激性试验研究方面，主要有以下几个方面需注意：
（1）关于给药浓度的选择，指导原则列明可选择几种不同浓度，至少应包括临床拟用最高浓度。但有些研究者设计时仅设计临床拟用浓度，而未包括临床拟用的最高浓度，因为有些原研药使用说明书会分通常情况以及极端情况等，所以可能会有临床拟用的最高浓度，在做研究评价时可选择一种浓度，即最高浓度，这样可使暴露毒性达到最大；
（2）给药次数的选择，指导原则列明应根据临床用药情况，一般给药周期最长不超过4周。在研究设计过程中，应根据药物的使用情况设计给药次数，如为单次给药，做单次给药刺激性试验即可，但涉及到多次给药，则应进行多次给药刺激性试验。
（二）过敏性实验
过敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应。过敏性试验是观察动物接触受试物后的全身或局部过敏反应。静脉注射剂通常要求进行主动全身过敏试验（Active Systemic Anaphylaxis, ASA）和被动皮肤过敏试验（Passive Cutaneous Anaphylaxis, PCA）。
在研究设计中需留意药物的非过敏性死亡，在豚鼠主动全身过敏试验中，比如头孢菌素类药物的严重的胃肠道毒性引起的死亡，即在正常的临床等效剂量给药条件下在致敏期导致动物大量死亡，针对此类药物，建议开展预实验摸索正式试验的评价剂量，降低给药剂量，降低的主要依据是免疫反应在一定的剂量范围内影响不大，但降低剂量可能导致假阴性的结果，影响结果的可靠性。
（三）溶血性实验
溶血是指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应。溶血性反应包括免疫性溶血与非免疫性溶血。溶血性试验是观察受试物是否能够引起溶血和红细胞凝聚等。
溶血性试验一般情况下采用体外溶血试验用于申报，体外溶血试验建议采用临床使用的最高浓度进行试验，以考察药物成分、辅料及注射液的pH、渗透压可能导致的溶血反应。当受试物出现阳性结果时，建议采用其它方法确认或排除注射剂的溶血作用，同时如出现阳性结果，需与相同给药途径的上市药物进行比较性研究。